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Cell 引用解析 | 清除白血病干細胞藥物有望開發(fā)



《細胞 ? 干細胞》(Cell Stem Cell,IF: 23.393)近日發(fā)表了由美國愛荷華大學Hai-Hui Xue教授與Chen-Zhao教授合作完成的,關于清除白血病干細胞的最新研究成果。該成果闡明了前列腺素(PGE1)及其類似物通過激活EP4受體進而抑制導致白血病干細胞(LSCs)增殖的AP-1因子;這為進一步設計并殺傷LSCs提出了新的學說。



本文根據作者研究思路進行解析:

基于LSCs的增殖極度依賴Tcf1和Lef1開展的研究,尋找出具有殺傷LSCs的潛在藥物

要完成這項工作,首先需要明確Tcf1和Lef1處于細胞調控網絡中的特點,推測調控路徑;其次,需要尋找并設計調控的工具;需要根據前期的設計逐一條件進行探索并證明。作者根據前期Tcf1/ Lef1的敲除技術以及病毒轉染技術,設計出HSPCs與LSCs的野生型與缺失型細胞,并通過RNA測序比較并解碼所轉錄的差異化基因來確定Tcf1/ Lef1特征性的轉錄調控,作者通過對比并選定對最具有差異化的AP-1家族基因進行研究并通過qRT-PCR分析發(fā)現LSCs中的Fosb和Fos的表達一致升高。





作者認定針對Tcf1、Lef1下游基因進行調控,一定程度上可以破壞LSCs的轉錄程序,進而破壞LSCs細胞。于是從所表達的差異化基因中以轉錄調控、信號傳統、代謝等模擬Tcf1/ Lef1缺失所引起的小分子的變化;于是從CMAP中篩選出3種物質,最終通過體外實驗篩選出了具有目標功能的PGE1;并通過功能性實驗發(fā)現伊馬替尼與PGE1具有協同作用;針對LSCs確實是有效果的。




為進一步明確PGE1是針對LSCs,而非普通的CML,并確定治療效果,作者直接選定具有GFP標記的LSCs進行作用分析,作者將相同數量的LSCs注射到同源次級宿主中,并在沒有額外治療情況下檢測其存活。因為伊馬替尼(IM)這種酪氨酸激酶抑制劑對LSCs敏感性較小,幾乎沒作用,可以看做基點;此時證實PGE1效抑制LSC得活性。




從功能上來講,針對CML的伊馬替尼與針對CML LSCs的PGE1是兩種不同的調控途徑,作者于是對調控途徑進行了探索

首先通過PGE1刺激LSCs進行RNA測序分析以及RT-PCR分析所得的結果與前文一致,刺激后LSCs的Fosb, Fos和Egr1表達減少;并通過雙順反子病毒實驗證實Fosb, Fos的強制過量表達引起LSCs對PGE1不敏感。由于Fosb, Fos組合成AP-1行使其功能,這些數據表明AP-1因子是PGE1作用于LSCs的靶點。




PGE1作為小分子怎樣作用于AP-1?

根據分子構效的比對了解到PGE1屬于E型前列腺受體的激動劑,但此類前列腺受體有4種,作者試想PGE1作用的受體會很容易檢測;于是作者取小鼠外周血,40mm過濾器過濾出BM單細胞懸浮液,使用熒光染料標記的抗體對細胞表面的受體通過流式進行檢測。

通過FACS分析,結果發(fā)現EP1、EP3、EP4都能在LSCs上檢測到。




根據文獻總結,推斷PGE1最有可能作用于EP4,于是構建了敲除EP4基因的細胞,此類細胞得出的數據表明EP4剔除后移植后的同源小鼠死亡速度加快;盡管如此,作者承認EP4是負責PGE1誘導LSCs的主要受體(如果不是唯一)。




隨后作者探討了PGE1與EP4相互作用的途徑,并發(fā)現PGE1沒有傳統前列腺激動劑所刺激的β-catemin的積累,也不影響Tcf1/ Lef1的表達;這表明PGE1不直接影響Tcf1/ Lef1轉錄本身,也說明PGE1是通過不同于傳統前列腺激動劑作用的途徑。

作者用PKA抑制劑H89,MEK抑制劑PD98059,PI3K抑制劑Ly294002及鈣離子螯合劑BAPTA分別預處理LSCs細胞,然后用PGE1刺激這些細胞,結果發(fā)現,PGE1誘導的Fos和Fosb不受PKA抑制劑的影響,但經MEK、PI3K抑制劑及鈣離子螯合劑作用后,PGE1的作用出現了消除甚至逆轉;這說明PGE1在LSCs中整合了多個信號級聯通路調節(jié)下游基因的表達。




最終文章我們把作者所描述的細胞激活通路簡集匯總如下:



首先PGE1作用于EP4,之后以不連接蛋白的方式作用于Tcf1、Lef1,進而抑制LSC中的AP-1因子;另外,PGE1對MEK、PI3K及細胞內Ca2 +的綜合信號通路,也被驗證出可實現對AP-1因子的抑制。


這個治療能否用于臨床,作者通過患者治療的早晚期設計了兩種方案論證了針對CMLLSCS的PGE1單獨用于治療療效不顯著,但同樣能將Fosb, Fos表達降低,再次確認了PGE1通過抑制AP-1來抑制CML LSCs的增殖,而且晚期患者仍然有效的抑制CML LSCs的增殖。




因為TKI的出現,CML常被認為是“易于治療”的疾病,但因為LSCs的存在,導致了終生對TKI的依賴,并且患者還存在對TKI耐藥性的風險;而作者通過系統的探索尋找出攻克LSCs的方法,怎能不令人興奮,而且PGE1(前列地爾,現為血小板聚集抑制藥,已入藥典)的安全性已在臨床中被證明!文章唯一存在的疑惑是PGE1的受體是否僅為EP4,相信這個問題會很快被解決。



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