COVID-19疫情暴發(fā)以來，新冠肺炎患者康復(fù)后PCR檢測又呈現(xiàn)陽性，表明其再次被感染或久治不愈的現(xiàn)象被廣泛報(bào)道，然而這些患者通常不具有傳染性，可能為“復(fù)陽”而非“再感染”，其機(jī)制至今仍未闡明清楚。
2020年12月13日，麻省理工學(xué)院(MIT)的Rudolf Jaenisch在bioRxiv上發(fā)表了一篇名為“SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed and integrated into the human genome”的論文，該論文給出了一種新的線索：SARS-CoV-2 RNA可以逆轉(zhuǎn)錄并整合到人類基因組，整合基因序列的轉(zhuǎn)錄可能是PCR檢測陽性的原因。盡管，這項(xiàng)研究引用了所公布的感染SARS-CoV-2的人基因序列來證實(shí)整合的發(fā)生，但是，目前的研究仍只是在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中發(fā)現(xiàn)了這種整合，這并不意味著SARS-CoV-2會像HIV那樣在人類細(xì)胞中建立永久的遺傳性駐留，從而不斷產(chǎn)生新的拷貝。
一些科學(xué)家對這項(xiàng)新工作的重要性及其與人類健康的相關(guān)性存在分歧，甚至有一些科學(xué)家提出了嚴(yán)厲的批評。但也有一些經(jīng)驗(yàn)豐富的逆轉(zhuǎn)錄病毒學(xué)家對此十分感興趣。人類病毒學(xué)研究所的負(fù)責(zé)人羅伯特·加洛(Robert Gallo)，應(yīng)“科學(xué)”雜志的要求查看了最新發(fā)布的預(yù)印本之后說：“雖然有數(shù)據(jù)的支持，但僅是非常有趣的分子分析和推測。我很喜歡它，也猜它會是正確的，但確切的來講這并不是一個(gè)完整的故事。”
領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)工作的麻省理工學(xué)院(MIT)分子生物學(xué)家魯?shù)婪颉ぱ拍崾?Rudolf Jaenisch)說：“我們必須解決一些懸而未決的問題。”
所有病毒都會將它們的遺傳物質(zhì)插入到它們感染的細(xì)胞中，但它通常與細(xì)胞自身的DNA保持分離。Jaenisch的團(tuán)隊(duì)對人們在康復(fù)后檢測出SARS-CoV-2呈陽性的報(bào)道很感興趣。他們想知道這些令人困惑的結(jié)果是否反映了聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)檢測的某種人為因素，畢竟，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)能在生物樣本中檢測到特異的病毒序列，比如鼻拭子，即使它們是不能產(chǎn)生新病毒的序列片段。Jaenisch與麻省理工學(xué)院的理查德·楊(Richard Young)的實(shí)驗(yàn)室合作，他說：“為什么人們在活動(dòng)性感染消失很久之后，還會有這種陽性反應(yīng)，而且這種陽性反應(yīng)現(xiàn)在如此常見？。”
為了測試SARS-CoV-2的RNA基因組能否整合到我們?nèi)旧w的DNA中，研究人員在人類細(xì)胞中添加了逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)基因，RT是一種將RNA轉(zhuǎn)化為DNA的酶，并將其與SARS-CoV-2一起培養(yǎng)。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用了HIV的RT基因，還使用被稱為LINE-1元件的人類DNA序列提供RT，LINE-1元件是古代逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的殘留物，約占人類基因組的17%。該研究小組在12月13日發(fā)表在bioRxiv上的預(yù)印本中報(bào)告稱：產(chǎn)生這兩種酶的細(xì)胞都會導(dǎo)致一些SARS-CoV-2 RNA片段轉(zhuǎn)化為DNA，并整合到人類染色體中。
如果LINE-1序列在人類細(xì)胞中自然產(chǎn)生RT, 那么在新冠患者身上，SARS-CoV-2的RNA可以被逆轉(zhuǎn)錄并整合到人類基因組中。這種現(xiàn)象也可能發(fā)生在同時(shí)感染SARS-CoV-2和艾滋病毒的人身上。任何一種情況都可以解釋PCR檢測到在“非真正感染的人”體內(nèi)殘留的冠狀病毒遺傳物質(zhì)的原因。而且，這可能會對一些COVID-19的治療研究造成混淆，因?yàn)樗鼈円蕾?/span>PCR間接測量體內(nèi)感染的SARS-CoV-2病毒數(shù)量變化。
美國加州理工學(xué)院病毒學(xué)家、因發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)錄酶而獲得諾貝爾獎(jiǎng)的戴維·巴爾的摩(David Baltimore)稱：“這項(xiàng)新工作“令人印象深刻”，其發(fā)現(xiàn)“令人意外”，但Jaenisch和他的同事們只顯示了SARS-CoV-2的基因組片段被整合到宿主基因組。因?yàn)樗鼈兌贾皇枪跔畈《净蚪M的片段，并不能產(chǎn)生傳染性的RNA或DNA，因此，在生物學(xué)上很可能是死胡同。有另一問題也不清楚：在人類體內(nèi)攜帶逆轉(zhuǎn)錄子的細(xì)胞是會存活很長一段時(shí)間還是會死亡。這項(xiàng)工作提出了許多有趣的問題?！?/span>
在格萊斯頓病毒學(xué)和免疫學(xué)研究所研究HIV的病毒學(xué)家Melanie Ott發(fā)表其觀點(diǎn)說：“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)“相當(dāng)刺激”，但需要全面的隨訪和確認(rèn)。我相信在條件合適的情況下，逆轉(zhuǎn)錄可以在體外發(fā)生?！钡麖?qiáng)調(diào) “然而，SARS-CoV-2 RNA復(fù)制是在細(xì)胞質(zhì)中特定的細(xì)胞器中進(jìn)行的。它是否發(fā)生在受感染的細(xì)胞中，以及是否導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)的發(fā)生有意義的基因整合則是另一個(gè)問題。”
塔夫茨大學(xué)的逆轉(zhuǎn)錄病毒學(xué)家John Coffin 評價(jià)這項(xiàng)新工作是“可信的”，有可信的證據(jù)表明LINE-1 RT可以使病毒基因整合到人體內(nèi)，但，還不能使他深信不疑。人體內(nèi)存在SARS-CoV-2序列的證據(jù)“應(yīng)該更加確鑿”，而Jaenisch團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)缺乏Coffin希望看到的對照實(shí)驗(yàn)。Coffin說：“總而言之，拋開作者的推測，我懷疑這一現(xiàn)象有很大程度的生物學(xué)相關(guān)性?！?/span>
匹茲堡大學(xué)的逆轉(zhuǎn)錄病毒學(xué)家Zandrea Ambrose補(bǔ)充說：“如果真的發(fā)生這種整合，那么這種整合將是“極其罕見的”?！彼赋觯祟惢蚪M中的LINE-1元件很少是活躍的。她說：“目前還不清楚感染SARS-CoV-2的不同原代細(xì)胞中的活性會怎樣?！?/span>
在推特上一位來自專門研究逆轉(zhuǎn)錄病毒的實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員給出了特別嚴(yán)厲的批評，他甚至稱這份預(yù)印本的結(jié)論是一種“強(qiáng)烈的、危險(xiǎn)的、基本上沒有根據(jù)的主張?！钡?，Jaenisch強(qiáng)調(diào)：“這篇論文清楚地陳述了作者認(rèn)為發(fā)生的基因整合并不會導(dǎo)致傳染性SARS-CoV-2產(chǎn)生?！?Jaenisch又補(bǔ)充說：“讓我們假設(shè)我們真的可以完全解決這些批評，這也是我正在努力做的，這也許不是什么值得擔(dān)心的事情?！?/span>Liguo Zhang, Alexsia Richards, Andrew Khalil, Emile Wogram, Haiting Ma, Richard A. Young, Rudolf Jaenisch. SARS-CoV-2 RNA reverse-transcribed and integrated into the human genome. bioRxiv (2020).https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.12.422516v1.full.pdf
Copyright: Jon Cohen, a staff writer forScience.
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